Badanie ALPACA: nowy standard w leczeniu perforowanego wyrostka u dzieci

Czy znasz współczesne standardy leczenia perforowanego wyrostka?

Perforowane zapalenie wyrostka robaczkowego stanowi najczęstsza przyczynę nagłych zabiegów chirurgicznych u dzieci. Standardem postępowania w krajach rozwiniętych jest podawanie przedoperacyjnych antybiotyków dożylnych, a następnie laparoskopowa appendektomia. W przypadku stwierdzenia perforacji wyrostka podczas zabiegu, pacjenci muszą pozostać w szpitalu w celu pooperacyjnej antybiotykoterapii dożylnej. Brak odpowiedzi na zastosowane leczenie może skutkować przedłużonym pobytem w szpitalu, koniecznością dodatkowych interwencji (np. przezskórnego drenażu lub żywienia pozajelitowego) oraz innymi powikłaniami, co znacząco wpływa na chorobowość pacjentów i obciążenie ich rodzin.

Historycznie, dzieci z perforowanym zapaleniem wyrostka robaczkowego leczono pooperacyjnie schematem składającym się z ampicyliny, gentamycyny i metronidazolu (tzw. “terapia potrójna”). W 2008 roku badanie z randomizacją wykazało, że terapia potrójna nie jest gorsza od schematu ceftriakson-metronidazol (CM) pod względem częstości występowania ropni wewnątrzbrzusznych i zakażeń ran. Dodatkowo, CM jest tańszy i ma uproszczony schemat dawkowania, co sprawiło, że stał się standardem postępowania w większości szpitali dziecięcych w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie.

Jakie są dowody kliniczne dotyczące terapii antybiotykowej?

W 2021 roku otwarte badanie z randomizacją (n=162) sugerowało, że piperacylina z tazobaktamem (PT) jest skuteczniejsza niż CM u dzieci z perforowanym zapaleniem wyrostka robaczkowego. Pacjenci przydzieleni do grupy PT mieli znacząco niższy wskaźnik tworzenia się ropni wewnątrzbrzusznych (iloraz szans 4,80, p=0,002), wymagali mniejszej liczby badań obrazowych po operacji i rzadziej odwiedzali oddział ratunkowy po wypisie. Badanie to miało jednak istotne ograniczenia metodologiczne: brak zaślepienia, brak ukrycia alokacji oraz potencjalne błędy związane z oceną pierwszorzędowego punktu końcowego (wykrycie ropnia wewnątrzbrzusznego w badaniach obrazowych po operacji).

W przeciwieństwie do powyższych wyników, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne (n=654) nie wykazało różnic między dziećmi leczonymi PT a CM w częstości występowania ropni wewnątrzbrzusznych (iloraz szans 0,88, 95% CI 0,38-2,03, p=0,77) ani w wykorzystaniu zasobów, w tym badań obrazowych po operacji, długości pobytu i kosztów hospitalizacji. Podobnie, inne badanie (n=1002) wykazało porównywalne wskaźniki zakażeń przestrzeni narządowej (17,0% vs 13,1%, p=0,08), pooperacyjnego drenażu (11,7% vs 10,7%, p=0,63) i długości pobytu pooperacyjnego (mediana 4 vs 4 dni, p=0,26) między grupami.

Interesujące jest, że największe wieloośrodkowe badanie obserwacyjne (n=29 015) wykazało, że PT wiąże się z wyższym ryzykiem tworzenia się ropni (ryzyko względne 1,35, 99% CI 1,04-1,75) i ponownej hospitalizacji (RR 1,38, 99% CI 1,13-1,68). Jednakże po skorygowaniu o szpitale z wysokim wykorzystaniem CM (≥75% przypadków), różnice te przestały być istotne statystycznie. Rozbieżne wyniki podkreślają trwającą niepewność co do optymalnego schematu antybiotykowego. Co więcej, wszystkie badania przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników na pacjentów kanadyjskich, którzy mogą mieć odmienne wzorce wrażliwości drobnoustrojów i oporności na antybiotyki.

Istotnym aspektem jest również gospodarka antybiotykowa. PT jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania, skuteczniejszym przeciwko Pseudomonas aeruginosa i opornym szczepom Escherichia coli. Jednak nadużywanie antybiotyków o szerokim spektrum może sprzyjać pojawianiu się patogenów opornych na leki, które wiążą się z gorszymi wynikami klinicznymi. W porównaniu z lekami o wąskim spektrum, antybiotyki o szerokim spektrum wiążą się również z wyższym ryzykiem działań niepożądanych, co często jest niedoceniane przez pracowników służby zdrowia i ogół społeczeństwa.

W McMaster Children’s Hospital odnotowano znaczną zmienność w rodzaju antybiotyków pooperacyjnych stosowanych u dzieci z perforowanym zapaleniem wyrostka robaczkowego (n=71). W badaniu stwierdzono, że niektórzy pacjenci otrzymywali tylko CM (n=32), inni PT (n=23), a część początkowo leczonych CM była “eskalowana” do PT, gdy objawy nie ustępowały (n=15). W porównaniu z pacjentami leczonymi wyłącznie CM (n=32), ci, którzy zostali przestawieni na PT (n=15), mieli gorsze wyniki śródoperacyjne na początku badania, a także wykazywali zwiększone zapotrzebowanie na USG pooperacyjne (67% vs 34%, p=0,038), żywienie pozajelitowe (33% vs 3%, p=0,004), wprowadzenie cewnika PICC (47% vs 3%, p<0,001) oraz dłuższy pobyt w szpitalu (10,7 vs 5,1 dni, p<0,001). Odnotowano 3 przypadki zakażenia Clostridioides difficile (4%), ale wszystkie wystąpiły u pacjentów leczonych CM.

Czy projekt ALPACA odpowiada na nierozstrzygnięte pytania?

W odpowiedzi na te wyzwania, w McMaster Children’s Hospital w Kanadzie zaplanowano badanie ALPACA (Assessing Longitudinal outcomes of Piperacillin/tazobactam versus ceftriAxone and metronidazole for Children with perforated Appendicitis), które jest pilotażowym, podwójnie zaślepionym badaniem z randomizacją porównującym PT z CM. Głównym celem badania pilotażowego jest ocena wykonalności, a nie skuteczności. Badanie ma ocenić rekrutację, uzyskiwanie zgód, przestrzeganie protokołu, ocenę wyników i koszty badania, aby ustalić, czy można z powodzeniem przeprowadzić większe badanie wieloośrodkowe.

Pytanie badawcze dla badania wieloośrodkowego brzmi: “Czy u dzieci poniżej 18 roku życia poddawanych laparoskopowej appendektomii z powodu perforowanego zapalenia wyrostka robaczkowego, pooperacyjna terapia PT jest lepsza od CM pod względem długości pobytu w szpitalu?” Badanie pilotażowe nie ma mocy statystycznej do oceny skuteczności i nie będzie przeprowadzać testów hipotez dotyczących punktów końcowych klinicznych.

Badanie pilotażowe będzie prowadzone w McMaster Children’s Hospital, szpitalu dziecięcym trzeciego stopnia referencyjności, znajdującym się w Hamilton w prowincji Ontario w Kanadzie. Ośrodek ten przeprowadza około 250 laparoskopowych appendektomii rocznie, w tym 1-2 przypadki perforowanego zapalenia wyrostka robaczkowego tygodniowo. Badanie zostało zatwierdzone przez Hamilton Integrated Research Ethics Board (HiREB: 16639; maj 2024) oraz Health Canada (HC: 284846; kwiecień 2024).

W McMaster Children’s Hospital wszystkie laparoskopowe appendektomie u dzieci są wykonywane przez chirurgów pediatrycznych z przeszkoleniem w zakresie chirurgii dziecięcej. Pacjenci, u których stwierdzono perforowane zapalenie wyrostka robaczkowego, są leczeni PT lub CM w szpitalu po operacji. Ból jest kontrolowany za pomocą doustnego acetaminofenu, dożylnego ketorolaku (lub doustnego ibuprofenu) i dożylnej morfiny w razie potrzeby. Dożylne płyny podtrzymujące są stopniowo zmniejszane w miarę wprowadzania diety doustnej i normalizacji funkcji jelit.

Pacjenci, którzy nie są w stanie tolerować diety doustnej przez 7 dni (w tym zarówno dni przed, jak i pooperacyjne), są często rozważani do wprowadzenia cewnika PICC i żywienia pozajelitowego. Jednakże decyzje o czasie wprowadzenia cewnika PICC i rozpoczęcia żywienia pozajelitowego ostatecznie pozostawia się lekarzowi prowadzącemu. W tej instytucji czas trwania antybiotyków dożylnych opiera się na kryteriach klinicznych. Obejmują one: (1) ustąpienie bólu i miejscowej tkliwości; (2) ustąpienie gorączki (tj. każdej udokumentowanej temperatury powyżej 38,0 stopni); (3) ustąpienie biegunki; oraz (4) zdolność do tolerowania diety doustnej. Jeśli objawy ustąpią w ciągu tygodnia od operacji, pacjenci są wypisywani do domu z kursem antybiotyków doustnych, zazwyczaj amoksycyliny i kwasu klawulanowego.

Pacjenci z utrzymującymi się objawami do tygodnia po operacji zazwyczaj przechodzą USG jamy brzusznej w celu oceny obecności flegmony (tj. zapalonych tkanek miękkich) lub odprowadzalnego ropnia (tj. zorganizowanego nagromadzenia ropy). Pacjenci z dużym ropniem (tj. zazwyczaj większym niż 5 cm w maksymalnym wymiarze) są często rozważani do przezskórnego drenażu przez pediatrycznego radiologa interwencyjnego. U dzieci procedura ta wymaga znieczulenia ogólnego, a dren pozostaje na miejscu przez kilka dni, aby umożliwić całkowite opróżnienie ropnia. Ci pacjenci pozostają w szpitalu na antybiotykach dożylnych do momentu usunięcia drenu i ustąpienia objawów.

Jak zapewnia się rzetelną metodologię badania?

Głównym punktem końcowym dla wieloośrodkowego badania z randomizacją jest długość pobytu w szpitalu. Jest to uzasadnione faktem, że pacjenci, którzy odpowiadają na antybiotyki pooperacyjne, zwykle pozostają w szpitalu przez 5 dni lub krócej. Pacjenci, którzy doświadczają przedłużonego pobytu w szpitalu, często mają utrzymujące się objawy infekcyjne, takie jak gorączka, ból brzucha, biegunka i/lub słabe przyjmowanie pokarmów doustnie. Leczenie tej podgrupy pacjentów obejmuje przedłużoną antybiotykoterapię dożylną, badania obrazowe po operacji, możliwy drenaż przezskórny, wprowadzenie PICC (peripherally inserted central catheter) i/lub żywienie pozajelitowe, co często skutkuje pobytem trwającym jeden do dwóch tygodni (lub dłużej).

Drugorzędne punkty końcowe obejmują badania obrazowe pooperacyjne, głębokie lub narządowe zakażenia miejsca operowanego, wprowadzenie drenażu przezskórnego, zakażenie Clostridioides difficile, żywienie pozajelitowe, wprowadzenie cewnika PICC, powrót na oddział ratunkowy w ciągu 30 dni od operacji oraz ponowną hospitalizację w ciągu 30 dni od operacji.

Koordynator badania będzie telefonował do rodzin uczestników 3 miesiące po wypisie, aby upewnić się, że nie doświadczyli oni żadnych dodatkowych powikłań związanych z perforowanym zapaleniem wyrostka robaczkowego. Członkowie rodziny wypełnią również telefonicznie kwestionariusz dotyczący satysfakcji pacjenta i ocenią względne znaczenie głównych i drugorzędowych punktów końcowych.

Wielkość próby dla badania pilotażowego wyniesie 16 uczestników (8 na grupę leczenia), co stanowi około 10% całkowitej wielkości próby dla wieloośrodkowego badania z randomizacją i powinno być wystarczające do oceny wykonalności i kosztów. Natomiast wielkość próby dla wieloośrodkowego badania z randomizacją to 180 uczestników (90 na grupę leczenia). W niedawnym projekcie zapewnienia jakości, średnia długość pobytu dla uczestników leczonych tylko PT (n=23) wynosiła 5,9 dni (odchylenie standardowe 2,9 dni), w porównaniu do 6,9 dni (odchylenie standardowe 4,2 dni) dla tych, którzy najpierw otrzymali CM (n=32). Odchylenie standardowe dla całej próby (n=71) wynosiło 3,8 dni. Aby wykryć różnicę średnich wynoszącą 2 dni z mocą 90%, potrzebnych będzie 81 uczestników w każdej grupie. Zakładając wskaźnik rezygnacji około 10%, całkowita wielkość próby zostanie zwiększona do 180 uczestników.

Uczestnicy badania ALPACA będą identyfikowani przez dyżurnego chirurga pediatrycznego lub stażystę chirurgii dziecięcej. Po uzyskaniu zgody na operację (tj. “laparoskopową, ewentualnie otwartą appendektomię”), pacjent i rodzina zostaną zapytani, czy zgadzają się dowiedzieć więcej o badaniu. Jeśli tak, zostaną poproszeni przez członka zespołu badawczego o możliwe włączenie do badania. Świadoma zgoda zostanie uzyskana od rodzica lub opiekuna prawnego. Zgoda zostanie uzyskana od pacjenta, gdy tylko będzie to możliwe.

Pacjenci, którzy odmówią udziału, otrzymają standardową opiekę kliniczną. Obejmuje to przedoperacyjne antybiotyki dożylne, a następnie laparoskopową appendektomię. Jeśli wyrostek nie jest perforowany podczas operacji, pacjent zostanie wypisany do domu. Odwrotnie, jeśli wyrostek okaże się perforowany, pacjenci otrzymają PT lub CM po operacji (z rodzajem antybiotyków pozostawionym do uznania dyżurnego chirurga pediatrycznego).

Pacjenci i rodziny, którzy wyrażą zgodę na udział w badaniu ALPACA, również przejdą operację zgodnie ze standardową opieką kliniczną. Jeśli wyrostek okaże się perforowany w momencie operacji, zostaną następnie losowo przydzieleni do otrzymania PT lub CM po operacji. Jeśli wyrostek nie jest perforowany, pacjent nie zostanie zrandomizowany ani nie otrzyma żadnych leków badawczych. Powróci do standardowej opieki klinicznej, która zazwyczaj obejmuje wypisanie do domu bez dalszych antybiotyków doustnych.

Uczestnicy będą losowo przydzielani do grup leczenia przy użyciu komputerowo generowanej listy randomizacyjnej. Będzie ona składać się z losowych bloków o różnych rozmiarach od 2 do 6 osób, utworzonych przez biostatystyka. Uczestnicy będą randomizowani w równoległym schemacie 1:1, z równą szansą przydzielenia do PT lub CM. Schemat randomizacji będzie przechowywany w Research Electronic Data Capture (REDCap), bezpiecznej aplikacji internetowej. Uczestnicy będą randomizowani przez aptekę badawczą w McMaster Children’s Hospital po włączeniu do badania, zapewniając ukrycie alokacji przed badaczami i zespołem klinicznym.

Wszyscy uczestnicy, opiekunowie, personel kliniczny i osoby oceniające wyniki pozostaną zaślepieni przez cały czas trwania badania. Jedynym powodem awaryjnego odślepienia jest sytuacja, gdy u uczestnika pojawią się objawy reakcji alergicznej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (tj. pokrzywka, anafilaksja itp.). Pozwoli to zespołowi klinicznemu określić, czy reakcja była spowodowana penicyliną (tj. piperacyliną) czy cefalosporyną (tj. ceftriaksonem). Reakcje alergiczne na dożylny metronidazol są rzadkie. Oprócz odślepienia, antybiotyki dożylne uczestnika zostaną zmienione na alternatywny schemat.

Jakie są zasady organizacji i monitorowania badania?

Celem badania pilotażowego jest ocena wykonalności przeprowadzenia pełnowymiarowego badania z randomizacją. W związku z tym nie będzie przeprowadzane testowanie hipotez dotyczących głównych lub drugorzędowych punktów końcowych, ponieważ badanie nie ma mocy do wykrycia statystycznie istotnych różnic. Wszystkie analizy będą opisowe. Wyniki dotyczące wykonalności (które obejmują wskaźnik rekrutacji, wskaźnik zgód, częstość naruszeń protokołu, utratę z obserwacji i koszt na uczestnika) będą podsumowane za pomocą statystyk opisowych.

Badanie będzie miało Komitet Sterujący, którego członkowie będą odpowiedzialni za nadzorowanie przeprowadzenia badania. Komitet Sterujący będzie spotykał się co miesiąc i będzie obejmował współbadaczy z Chirurgii Dziecięcej, Chorób Zakaźnych Dziecięcych i Medycyny Ratunkowej Dziecięcej. Badanie będzie również miało Komisję Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB) składającą się z trzech specjalistów opieki zdrowotnej, niezależnych od Komitetu Sterującego, którzy będą monitorować bezpieczeństwo pacjentów przez cały czas trwania badania.

Szacuje się, że rekrutacja do badania pilotażowego będzie wymagała co najmniej roku, aby zakończyć nabór uczestników. Opiera się to na szacowanym wskaźniku rekrutacji 2-3 uczestników randomizowanych miesięcznie i szacowanym wskaźniku zgód wynoszącym 50%. Rekrutacja rozpoczęła się 9 września 2024 roku.

Wyniki badania pilotażowego zostaną opublikowane w recenzowanym czasopiśmie i zaprezentowane na odpowiednich spotkaniach akademickich. Obejmują one doroczne spotkanie Canadian Association of Pediatric Surgeons i Canadian Pediatric Society. Aby poprawić jakość raportowania, wyniki zostaną przedstawione zgodnie z rozszerzonym oświadczeniem CONSORT 2010 dla randomizowanych badań pilotażowych i wykonalności.

Jakie są potencjalne implikacje wyników badania ALPACA?

ALPACA będzie pierwszym podwójnie zaślepionym badaniem z randomizacją porównującym PT i CM u dzieci z perforowanym zapaleniem wyrostka robaczkowego. To badanie pilotażowe określi, czy pełne badanie wieloośrodkowe jest wykonalne i ostatecznie, czy terapia o szerokim spektrum jest uzasadniona w tej częstej chorobie pediatrycznej.

Perforowane zapalenie wyrostka robaczkowego pozostaje częstą przyczyną chorobowości wśród zdrowych dzieci. Do tej pory optymalny schemat antybiotykowy po laparoskopowej appendektomii pozostaje niepewny. Podczas gdy jedno niezaślepione badanie z randomizacją sugerowało poprawę wyników przy zastosowaniu PT, trzy badania obserwacyjne nie wykazały różnicy. Te sprzeczne wyniki podkreślają potrzebę rygorystycznie zaprojektowanego badania z randomizacją. Co ważne, wcześniejsze badanie z randomizacją nie posiadało zaślepienia i ukrycia alokacji, budząc obawy o potencjalne błędy i ograniczając wiarygodność jego wniosków.

Badania z randomizacją są uważane za najwyższy poziom dowodów, ale ich siła zależy od rygorystycznej metodologii, w tym odpowiedniego zaślepienia, ukrycia alokacji i bezstronnej oceny wyników. Mimo ich znaczenia, mniej niż 2% literatury chirurgii dziecięcej pochodzi z badań z randomizacją, pozostawiając nawet częste schorzenia, takie jak zapalenie wyrostka robaczkowego, bez solidnych dowodów wysokiego poziomu.

Biorąc pod uwagę złożoność prowadzenia badań chirurgicznych w populacjach pediatrycznych, badanie wykonalności jest niezbędnym pierwszym krokiem. Wyzwania obejmują terminową identyfikację i włączanie pacjentów przed nagłą operacją, uzyskiwanie świadomej zgody w sytuacjach nagłych, utrzymywanie zaślepienia i ukrycia alokacji oraz zapewnienie dokładnego podawania leków badawczych. Ustalenie wykonalności w tych domenach jest kluczowe przed podjęciem w pełni zasilanego wieloośrodkowego badania z randomizacją.

Unikalną mocą tego badania pilotażowego jest włączenie kwestionariusza po wypisie, administrowanego rodzinom 3 miesiące po operacji. Kwestionariusz ten będzie uchwycać perspektywy uczestników na wyniki, które uważają za najbardziej znaczące, identyfikując obszary potencjalnie przeoczone przez same kliniczne punkty końcowe. W ten sposób badanie dąży do osiągnięcia nie tylko rygorystycznej metodologii, ale także zwiększonej istotności klinicznej i skoncentrowanej na pacjencie.

Wyniki badania ALPACA mogą mieć istotne implikacje dla gospodarki antybiotykowej. PT zapewnia szersze pokrycie, ale ryzykuje promowanie oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe i niepotrzebne działania niepożądane, jeśli nie jest wyraźnie lepszy od CM. Ustalenie, czy PT oferuje prawdziwą korzyść kliniczną – czy po prostu szerszą, ale możliwą do uniknięcia ekspozycję – jest kluczowe dla zrównoważenia skuteczności z długoterminowym bezpieczeństwem.

Podsumowanie

Perforowane zapalenie wyrostka robaczkowego to najczęstsza przyczyna nagłych operacji u dzieci, a optymalny schemat antybiotykoterapii po laparoskopowej appendektomii pozostaje nieustalony. Tradycyjnie stosowano terapię potrójną (ampicylina, gentamycyna, metronidazol), która w 2008 roku została uznana za równoważną ze schematem ceftriakson-metronidazol (CM). Badanie z 2021 roku sugerowało wyższość piperacyliny z tazobaktamem (PT) nad CM w redukcji ropni wewnątrzbrzusznych, jednak miało istotne ograniczenia metodologiczne, w tym brak zaślepienia. Kolejne wieloośrodkowe badania obserwacyjne przyniosły sprzeczne wyniki – część nie wykazała różnic między schematami, a największe badanie wskazało nawet na wyższe ryzyko ropni przy stosowaniu PT. Istotnym problemem jest gospodarka antybiotykowa, gdyż PT jako antybiotyk o szerokim spektrum może sprzyjać rozwojowi oporności bakteryjnej.

W odpowiedzi na te wyzwania w McMaster Children’s Hospital w Kanadzie rozpoczęto badanie ALPACA – pierwsze podwójnie zaślepione badanie z randomizacją porównujące PT i CM u dzieci z perforowanym zapaleniem wyrostka. Badanie pilotażowe obejmie 16 uczestników i ma na celu ocenę wykonalności przeprowadzenia pełnowymiarowego badania wieloośrodkowego z udziałem 180 pacjentów. Głównym punktem końcowym będzie długość pobytu w szpitalu, a drugorzędowe obejmą między innymi częstość badań obrazowych, zakażenia miejsca operowanego, konieczność drenażu przezskórnego oraz żywienia pozajelitowego. Badanie wykorzystuje rygorystyczną metodologię z ukrytą alokacją, zaślepieniem wszystkich stron oraz komputerową randomizacją. Dodatkowo uwzględnia perspektywę pacjentów poprzez kwestionariusz administrowany 3 miesiące po wypisie. Wyniki badania mogą mieć istotne znaczenie dla praktyki klinicznej i gospodarki antybiotykowej, określając czy szersze spektrum PT jest rzeczywiście uzasadnione w leczeniu tej częstej choroby pediatrycznej.