W ostatnich latach pojawiło się coraz więcej dowodów na to, że wczesne przejście na doustną terapię antybiotykową może być korzystne w leczeniu zakażeń krwi wywołanych przez bakterie Gram-ujemne (GN-BSI). Badania koncentrowały się głównie na doustnych fluorochinolonach oraz trimetoprimie/sulfametoksazolu (TMP/SMX), które charakteryzują się wysoką biodostępnością doustną. Mimo że wyniki testów wrażliwości na te leki są ogólnie dostępne, to ich stosowanie jest ograniczone przez działania niepożądane, takie jak zakażenia Clostridioides difficile, tendinopatie, zmiany stanu psychicznego oraz wydłużenie odstępu QT dla fluorochinolonów, a także hiperkaliemię, zespoły nadwrażliwości i cytopenie dla TMP/SMX. Wzrost oporności na te leki również ogranicza ich stosowanie. Z drugiej strony, doustne beta-laktamy są generalnie dobrze tolerowane, jednak są rzadko stosowane z różnych powodów, w tym braku dostępnych wyników testów wrażliwości, szerokiego zakresu biodostępności doustnej oraz niejasnych schematów dawkowania.
W kontekście powyższych wyzwań, Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) sugeruje, że wrażliwość na cefazolin (intravenozna cefalosporyna pierwszej generacji) może być używana jako wskaźnik wrażliwości na konkretne doustne cefalosporyny, takie jak cephalexin, cefuroksym, cefdinir i cefpodoksym. Jednak w przypadku, gdy izolaty Enterobacterales są oporne na cefazolin, a wrażliwe na ceftriakson, nie ma pewności, czy doustne cefalosporyny wyższej generacji zachowają swoją skuteczność. W związku z tym przeprowadzono badanie mające na celu ocenę, czy wrażliwość na ceftriakson może być wiarygodnym wskaźnikiem wrażliwości na powszechnie stosowane doustne cefalosporyny wyższej generacji, takie jak cefuroksym, cefdinir, cefpodoksym i cefiksym.
Metody mikrobiologiczne i podejście analityczne
W badaniu uwzględniono wszystkie kolejne (niepowtarzalne) izolaty Enterobacterales z zakażeń krwi, przetwarzane w Klinicznym Laboratorium Mikrobiologicznym Szpitala Johns Hopkins od 1 sierpnia 2023 do 31 grudnia 2023. Izolaty Salmonella zostały wykluczone, ponieważ nie ma dostępnych kryteriów wrażliwości na doustne cefalosporyny dla tego rodzaju bakterii. Izolaty bakteryjne identyfikowano za pomocą spektrometrii masowej z desorpcją laserową wspomaganą matrycą. Świeże izolaty bakteryjne hodowano na płytkach agarowych Mueller Hinton. Na tych samych płytkach umieszczono krążki z cefazoliną, ceftriaksonem, cefuroksymem, cefdinirem, cefpodoksymem i cefiksymem, które następnie inkubowano przez 16-18 godzin. Średnice strefy zahamowania wzrostu interpretowano zgodnie z kryteriami wrażliwości zalecanymi przez CLSI.
Aby odpowiedzieć na pytanie, “Jakie jest prawdopodobieństwo, że izolaty Enterobacterales wrażliwe na ceftriakson będą wrażliwe na doustne cefalosporyny wyższej generacji?”, przeprowadzono analizę danych w postaci prostych proporcji. Dodatkowo, powtórzono analizę ograniczoną do izolacji Enterobacterales opornych na cefazolinę, ale wrażliwych na ceftriakson. Ustalono, że zgodność kategoryczna (czyli ta sama interpretacja kategoryczna między ceftriaksonem a każdą z doustnych cefalosporyn) była mniej istotna, ponieważ klinicyści rzadko przepisują doustne cefalosporyny wyższej generacji, jeśli izolaty Enterobacterales nie są wrażliwe na ceftriakson.
Wyniki analizy pełnej kohorty
W sumie zidentyfikowano 409 klinicznych izolacji Enterobacterales, z czego Escherichia coli stanowiła 49% (200) wszystkich izolacji. Wśród 409 izolacji, 36% (147) było wrażliwych na cefazolin, a 76% (312) na ceftriakson. W przypadku 147 izolacji wrażliwych na cefazolin, wrażliwość na cefuroksym, cefdinir, cefpodoksym i cefiksym wynosiła odpowiednio 90%, 100%, 100% i 96%, co potwierdza zalecenie CLSI, że wrażliwość na cefazolin można używać do wnioskowania o wrażliwości na doustne cefalosporyny wyższej generacji. Z niepokojem stwierdzono, że 11% izolacji wrażliwych na cefazolin nie było wrażliwych na cefuroksym. W przypadku 312 izolacji wrażliwych na ceftriakson, wrażliwość na cefuroksym, cefdinir, cefpodoksym i cefiksym wynosiła odpowiednio 89%, 86%, 90% i 94%.
Dyskusja wyników
Wyniki badania sugerują, że wrażliwość na ceftriakson może być używana jako rozsądny wskaźnik wnioskowania o wrażliwości na powszechnie stosowane doustne cefalosporyny wyższej generacji w przypadku, gdy wyniki testów wrażliwości nie są dostępne. W szczególności, wrażliwość na ceftriakson stanowiła dokładny wskaźnik dla 89%, 86%, 90% i 94% izolacji testowanych pod kątem cefuroksymu, cefdiniru, cefpodoksymu i cefiksymu. Ważne jest, aby podkreślić, że w przypadku izolacji Enterobacterales, które są oporne na cefazolin, wrażliwość na doustne cefalosporyny wyższej generacji wynosiła tylko od 71% do 92%. Około 10% izolacji Enterobacterales, które są wrażliwe na cefazolin, nie było wrażliwych na cefuroksym, co budzi obawy co do dokładności wrażliwości na cefazolin jako wskaźnika wrażliwości na cefuroksym.
Podsumowanie i wnioski
Podsumowując, badanie dostarcza istotnych informacji na temat roli ceftriaksonu jako wskaźnika wrażliwości na doustne cefalosporyny wyższej generacji. W szczególności, izolaty Enterobacterales wrażliwe na ceftriakson mogą być używane jako rozsądny wskaźnik wrażliwości na cefuroksym, cefdinir, cefpodoksym i cefiksym, szczególnie w przypadku powszechnych gatunków Enterobacterales o niskim ryzyku produkcji enzymów AmpC, takich jak Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca i Proteus mirabilis. Dalsze badania dotyczące skuteczności klinicznej i profilu farmakokinetyczno-dynamicznego tych leków są niezbędne.
Bibliografia
Claeys Kimberly C., Simner Patricia J., Tekle Tsigereda, Harris Anthony D., Jacobs Emily, Cosgrove Sara E. and Tamma Pranita D.. How accurate is ceftriaxone at predicting susceptibility of enterobacterales isolates to oral higher-generation cephalosporins?. Antimicrobial Agents and Chemotherapy , 69(2), 316-323. DOI: https://doi.org/10.1128/aac.01387-24.
