Czy obecne dawkowanie ceftriaksonu u dzieci krytycznie chorych wymaga zmian?

Czy ceftriakson wymaga nowego spojrzenia?

Zróżnicowana skuteczność predykcyjna modeli farmakokinetyki populacyjnej ceftriaksonu u dzieci krytycznie chorych wskazuje na konieczność rewizji obecnych schematów dawkowania tego antybiotyku. Badanie przeprowadzone w ramach projektu EXPAT Kids ujawniło, że analizowane modele wykazywały umiarkowaną wydajność z ogólną tendencją do zawyżania prognozowanych stężeń ceftriaksonu. Szczególnie niepokojące są wysokie stężenia minimalne (trough) ceftriaksonu obserwowane w badanej populacji, co sugeruje potencjalne ryzyko przedawkowania i towarzyszącej mu toksyczności.

Ceftriakson jest antybiotykiem beta-laktamowym o szerokim spektrum działania, powszechnie stosowanym w leczeniu sepsy oraz jako lek pierwszego rzutu w empirycznej terapii bakteryjnego zapalenia opon mózgowych u dzieci w Europie. Sepsa dotyka około 8% wszystkich pacjentów przyjmowanych na oddziały intensywnej terapii pediatrycznej (PICU) w krajach o wysokim dochodzie. Pomimo częstego wykorzystania ceftriaksonu w populacji pediatrycznej, ograniczona liczba badań analizowała jego farmakokinetykę populacyjną (popPK) jako podstawę dla klinicznych badań farmakokinetycznych (PK) i farmakodynamicznych (PD), co podkreśla potrzebę dalszych badań w tym obszarze.

Ceftriakson charakteryzuje się wysokim wiązaniem z białkami (90-95%) i jest głównie wydalany przez nerki. Zmiany patofizjologiczne występujące podczas ciężkich chorób, takie jak zwiększona przepuszczalność naczyń i resuscytacja płynowa, mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę (PK) i farmakodynamikę (PD) hydrofilnego ceftriaksonu, prowadząc do zwiększenia objętości dystrybucji (Vd). Dodatkowo, dysfunkcja wątroby i nerek lub zwiększona funkcja nerek, znana jako zwiększony klirens nerkowy, dalej zmieniają profile PK, szczególnie u pacjentów PICU. Stężenie wolnego ceftriaksonu znacząco różni się w populacjach krytycznie chorych dzieci i dorosłych z powodu wahań poziomów albuminy. Leczenie ceftriaksonem, choć rzadko, wiąże się z zagrażającą życiu toksycznością – w literaturze opisano przypadki śmiertelności spowodowanej poważnymi działaniami niepożądanymi na ośrodkowy układ nerwowy (CNS). Pomimo tych wszystkich zmian, większość leków, w tym ceftriakson, nadal przepisywana jest według zasady “jedna dawka pasuje do wszystkich”, z korektą jedynie względem masy ciała lub funkcji nerek.

Model-informed precision dosing (MIPD) oferuje spersonalizowane podejście do optymalizacji terapii lekowej poprzez integrację indywidualnej zmienności pacjenta w parametrach PK, zwiększając tym samym skuteczność terapeutyczną. MIPD wykorzystuje modele popPK do przewidywania stężeń leków na podstawie czynników specyficznych dla pacjenta, takich jak masa ciała, wiek i funkcja nerek. W terapii ceftriaksonem integracja MIPD z monitorowaniem stężeń terapeutycznych (TDM) umożliwia personalizację schematów dawkowania, optymalizując skuteczność terapeutyczną przy jednoczesnym minimalizowaniu ryzyka toksyczności. Chociaż dostępnych jest wiele modeli popPK opisujących stężenia ceftriaksonu, nie wszystkie dotyczą tej samej populacji pediatrycznej. Zewnętrzna walidacja tych modeli jest niezbędna do potwierdzenia ich przydatności do indywidualnego dawkowania u pacjentów PICU, umożliwiając wybór modelu najlepiej dostosowanego do tej populacji. Badanie to miało zatem na celu ocenę predykcyjnej wydajności dostępnych modeli popPK ceftriaksonu i ocenę ich zastosowania do danych klinicznych pacjentów PICU.

Jakie metody stosowano w badaniu EXPAT Kids?

W badaniu EXPAT Kids, które było prospektywnym, obserwacyjnym, dwuośrodkowym badaniem PK/PD, uzyskano stężenia ceftriaksonu w osoczu od 36 niemowląt i dzieci hospitalizowanych w oddziałach PICU w Holandii. Wszyscy pacjenci otrzymywali dożylnie ceftriakson w dawce 100 mg/kg raz dziennie (co 24 godziny, maksymalna dawka 2000 mg), podawanej w infuzji trwającej 15-30 minut. Zebrano dane kliniczne, w tym demograficzne (wiek postnatalny i ciążowy, aktualna masa ciała i wzrost), wyniki laboratoryjne oraz schematy leczenia antybiotykami. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczono przy użyciu równania Schwartza lub, w przypadku pacjentów poniżej 1 roku, zgodnie z metodami opisanymi przez De Boer i wsp.

W przypadku pacjentów z dostępem tętniczym, pobierano jedno stężenie szczytowe (15-45 minut po podaniu) i jedno stężenie minimalne na końcu przedziału dawkowania w ramach jednego przedziału dawkowania. Próbki te pochodziły z przedziału dawkowania po podaniu antybiotyku, ale nie później niż 36 godzin po rozpoczęciu leczenia. Dodatkowo podczas rutynowego porannego pobierania próbek laboratoryjnych pobierano próbkę. Próbki krwi pobierano przez 5 kolejnych dni po uzyskaniu próbek minimalnych i szczytowych. W przypadku pacjentów bez dostępu tętniczego, próbki krwi pobierano wyłącznie podczas rutynowych pobrań laboratoryjnych, eliminując tym samym potrzebę dodatkowych nakłuć żylnych.

Próbki krwi przechowywano w temperaturze 2-8°C bezpośrednio po pobraniu i wirowano przy 3000 obr./min przez 6 minut w ciągu 24 godzin od pobrania. Osocze przenoszono do kriofiolek do zamrożonego przechowywania (-80°C) do czasu analizy. Stężenia w osoczu oznaczano przy użyciu walidowanej ultrasprawnej chromatografii cieczowej sprzężonej z tandemową spektrometrią mas (UPLC-MS/MS), zgodnie z wytycznymi walidacji metod bioanalitycznych Agencji ds. Żywności i Leków (FDA). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) i górna granica oznaczalności (ULOQ) wynosiły odpowiednio 0,1 mg/L i 95 mg/L.

Po przeszukaniu literatury zidentyfikowano łącznie pięć modeli popPK do zewnętrznej walidacji. Jeden z tych modeli został wykluczony z powodu braku informacji z oryginalnego manuskryptu. Wszystkie modele zostały opracowane na podstawie danych pacjentów pediatrycznych [PICU (n = 2), hospitalizowanych (n = 2)], ale różniły się kryteriami włączenia. Włączone modele różniły się strukturą (tj. liczbą kompartmentów) i uwzględnionymi relacjami kowariancyjnymi. Większość modeli (3/4) składała się z dwóch kompartmentów i uwzględniała funkcję nerek jako relację kowariancyjną dla klirensu ceftriaksonu (eGFR lub stężenie kreatyniny w surowicy). Wszystkie modele uwzględniały masę ciała jako kowariancję wpływającą na klirens i objętość dystrybucji. Do specyficznych dla modelu kowariancji należały: pH krwi, temperatura ciała, wynik PRISM3 (Pediatric Risk of Mortality III), albumina i wiek.

Czy modele popPK spełniają oczekiwania?

Wydajność predykcyjna modeli popPK ceftriaksonu była bardzo zróżnicowana. Modele Hartmana i wsp. oraz Tang Girdwood i wsp. wykazały zadowalającą predykcję całkowitych stężeń ceftriaksonu, natomiast populacyjnie przewidywane stężenia wolnego ceftriaksonu (zwłaszcza wysokie stężenia) wykazywały duży błąd predykcji. Symulacje Monte Carlo z wykorzystaniem wszystkich modeli, z wyjątkiem modelu Hartmana i wsp., wykazały zawyżone stężenia ceftriaksonu.

Odsetek całkowitych stężeń ceftriaksonu przewidywanych przez modele populacyjne, które mieściły się w granicach 20% wartości obserwowanych (F20), wynosił od 12,1% do 19,7%. Dla kryteriów F30 zakres ten wynosił 17,4-31,1%. Żaden z modeli popPK nie spełnił kryteriów F20 > 35% i F30 > 50% dla przewidywań populacyjnych (PRED). Wszystkie modele spełniły kryteria F20 i F30 dla indywidualnie przewidywanych (IPRED) całkowitych stężeń ceftriaksonu. Dla wszystkich modeli precyzja (rRMSE) wynosiła około 25% dla przewidywań populacyjnych. Modelem o najwyższej precyzji był model Khana i wsp., z rRMSE wynoszącym 10,2%. Wszystkie testowane modele spełniły kryteria dla MDPE ± 20% i MAPE < 30% dla wartości IPRED. Na podstawie ocenianych miar, model Khana i wsp. wykazał lepszą wydajność predykcyjną niż inne modele.

Dane z badania wykazały stosunkowo wysokie stężenia ceftriaksonu w populacji krytycznie chorych dzieci. Stężenia szczytowe sięgały 601,0 mg/L, a mediana stężenia minimalnego (20-26 godzin po podaniu dawki) wynosiła 37,8 mg/L (zakres 2,11-262,7 mg/L). Wyniki te wskazują na wysoką ekspozycję na ceftriakson w badanej populacji, znacznie powyżej aktualnego klinicznego punktu odcięcia dla minimalnego stężenia hamującego (MIC) wynoszącego 0,125 mg/L lub powyżej wartości progowej dla zmniejszenia dawki (10 razy > MIC).

Ceftriakson jest często stosowany w leczeniu zapalenia opon mózgowych, a wyższe stężenie ceftriaksonu w surowicy wiąże się z większą penetracją przez zapalną barierę krew-mózg (BBB). Jednak leczenie ceftriaksonem wiąże się z możliwymi zagrażającymi życiu stanami, jak opisali Lacroix i wsp., którzy przedstawili poważne działania niepożądane na ośrodkowy układ nerwowy (CNS ADRs) prowadzące do śmiertelności. Zgłoszono dwa przypadki działań niepożądanych na CNS u pacjentów pediatrycznych (w wieku 8 i 12 lat). Spośród wszystkich badanych raportów przypadków, 9 z 19 zgłosiło stężenia minimalne powyżej 100 mg/L (żadne z dzieci) z medianą wartości około 75 mg/L. Stężenia minimalne całkowitego ceftriaksonu powyżej 100 mg/L są związane z działaniami niepożądanymi na CNS przy wysokich dawkach. Niedawny raport przypadku opisujący 4-letnią dziewczynkę z neurotoksycznością związaną z cefalosporyną wykazał całkowite i wolne stężenia minimalne ceftriaksonu wynoszące odpowiednio 130 i 33,9 mg/L.

Ogólnie rzecz biorąc, istnieje tylko kilka doniesień o działaniach niepożądanych na CNS wywołanych ceftriaksonem u dzieci. Rodzi to pytanie, czy działania niepożądane na CNS często pozostają nierozpoznane u krytycznie chorych pacjentów pediatrycznych z powodu współistniejącej dysfunkcji wielonarządowej, intubacji lub sedacji. Toksyczność ceftriaksonu jest często zgłaszana w populacji osób starszych, co wskazuje, że kruchość mózgowa lub upośledzona funkcja nerek mogą zwiększać podatność. Należy zwiększyć świadomość na temat toksyczności ceftriaksonu dla CNS w populacjach wrażliwych.

Jakie wnioski dla praktyki klinicznej i dalszych badań?

Istnieje zatem krytyczna równowaga w dawkowaniu ceftriaksonu – wysokie stężenia w surowicy dla penetracji BBB i stężenia minimalne < 100 mg/L - aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ustalenia te mogą sugerować, że wymagane są dodatkowe badania, które rozróżniałyby schematy dawkowania (np. infekcje krwiopochodne od zapalenia opon mózgowych), ponieważ pacjenci z infekcjami krwiopochodnymi mogą nie wymagać wysokiej dawki do osiągnięcia wystarczającej penetracji BBB. W przypadku zapalenia opon mózgowych lub infekcji wymagających wysokich stężeń antybiotyków w miejscu docelowym, należy stosować dostępne schematy dawkowania.

Modele PopPK mogą być wykorzystywane do przewidywania indywidualnego profilu stężenie-czas i wykonywania MIPD w celu dostosowania dawki, uwzględniając wskazania dla pacjenta. Metody te mogą być w przyszłości wspierane przez takie perspektywy, jak modele predykcji działań niepożądanych konstruowane przez uczenie maszynowe z wykorzystaniem elektronicznych rekordów pacjentów.

Badanie to ma pewne ograniczenia. Chociaż przed oceną modelu przeprowadzono inspekcję danych, w zestawie danych mogą pozostać błędy z powodu rejestracji czasu. Wpływ nieprawidłowej rejestracji czasów pobierania próbek na wydajność modelu został opisany wcześniej. Ponadto wartości pacjentów dla PHDI i HITEMPDI (specyficzne dla modelu wskaźniki używane do uwzględnienia wpływu pH i temperatury, odpowiednio, jak wspomniano w Tang Girdwood i wsp.) oraz PRISM3 nie były dostępne. Mogło to wpłynąć na oszacowanie odpowiednich indywidualnych parametrów PK. Jednakże w naszej analizie wykazano, że można uzyskać odpowiednie przewidywania populacyjne niezależnie od brakujących wartości kowariancji. Ogólnie rzecz biorąc, prawdopodobne jest, że wydajność predykcyjna została zmniejszona przez brakujące kowariancje.

Relacje kowariancyjne z modelu Tang Girdwoord i wsp. zostały ustalone na 0 (z wyjątkiem klirensu kreatyniny (CRCL)). Tang Girdwood i wsp. uwzględnili wynik PRISM3 jako kowariancję wpływającą na klirens wolnej frakcji ceftriaksonu. Uzyskane oszacowanie parametru dla PRISM3 (-0,0142) wskazuje na niewielkie stopniowe zmniejszenie funkcji nerek wraz ze wzrostem wyników PRISM3. Obie kowariancje, PHDI i HITEMPDI, wykazują niewielki wpływ na klirens ceftriaksonu (±15%) dla całkowitych i wolnych stężeń ceftriaksonu.

Ponadto odtworzenie modeli opierało się na opublikowanym kodzie lub otrzymanych kodach modeli, ponieważ oryginalny kod modelu NONMEM nie był dostępny dla wszystkich włączonych modeli. Jednak skomplikowana interpretacja opublikowanych modeli NONMEM doprowadziła do wykluczenia jednego modelu popPK ceftriaksonu. Oryginalne kody modeli były dostępne dla modeli Hartmana i wsp. oraz Tang Girdwood i wsp. Ponieważ autorzy nie określili sposobu radzenia sobie ze stężeniami poniżej LLOQ, wymagana jest ostrożność przy interpretacji stężeń poniżej określonego w publikacji LLOQ.

Pacjenci włączeni do badania EXPAT Kids byli rzadko próbkowani, ponieważ najczęściej dostępna była jedna próbka na przedział dawkowania. Nie ma formalnych standardów oceny wydajności modeli popPK w zewnętrznej walidacji. Jednak kilka ostatnich publikacji ustaliło wartości progowe do oceny wcześniej opracowanego modelu popPK (MDPE ≤ 15%, MAPE ≤ 30%, F20 > 35% i F30 > 50%). Niektóre modele spełniły te nowe standardy (kryteria F30 i F20), co daje pewność w stosowaniu ich jako kryteriów akceptowalności. W tym artykule skupiliśmy się na kryteriach zarówno dla wartości PRED, jak i IPRED. Jednak poleganie wyłącznie na wartościach IPRED może być mylące z powodu poprawionego dopasowania i potencjalnie maskowania nieadekwatnych wartości parametrów PK populacji. Adekwatność tych ostatnich jest niezbędna do opisania charakterystyki populacji z zewnętrznego zestawu danych. Dlatego spełnienie kryteriów wydajności dla wartości PRED jest ważniejsze niż dla wartości IPRED.

Nie wszystkie oceniane modele zostały opracowane przy użyciu danych od krytycznie chorych pacjentów PICU, co mogło zmniejszyć wydajność modelu. Na przykład modele Wanga i wsp. oraz Khana i wsp. testowały stężenie kreatyniny w surowicy jako relację kowariancyjną, bez rezultatów (Hartmanowi i wsp. oraz Tang Girdwood i wsp. udało się uwzględnić eGFR). Może to być wyjaśnione brakiem włączonych krytycznie chorych pacjentów z dysfunkcją nerek w badaniach Wanga i wsp. oraz Khana i wsp. Wreszcie, zewnętrzny zestaw danych opierał się na małej grupie badanych. Może to nie być reprezentatywne dla wszystkich pacjentów pediatrycznych, ponieważ pediatria obejmuje dużą populację o zmiennych parametrach PK. Jednak znacznie większe wielkości próbek mogą nie być wymagane do przeprowadzenia zewnętrznej walidacji.

Ceftriakson jest często stosowanym antybiotykiem w leczeniu zapalenia opon mózgowych i innych ciężkich infekcji. Jednak badania opisujące PK ceftriaksonu w populacji krytycznie chorych dzieci są nieliczne. W tym badaniu kilka opublikowanych modeli popPK zostało zewnętrznie zwalidowanych w celu porównania prognoz PK w złożonej populacji PICU. Tylko model Khana i wsp. zdołał spełnić wszystkie kryteria wydajności modelu; wydajność predykcyjna różniła się znacznie między modelami i miała tendencję do zawyżania. Nasz zewnętrzny zestaw danych zawierał wysokie stężenia minimalne ceftriaksonu, co wskazuje, że obecne schematy dawkowania ceftriaksonu mogą wymagać ponownej oceny, aby zminimalizować ryzyko przedawkowania i zapobiec poważnym działaniom niepożądanym na CNS w tej wrażliwej populacji.

Przyszłe badania powinny skupić się na precyzyjnym dawkowaniu ceftriaksonu (zwłaszcza u pacjentów z zapaleniem opon mózgowych), uwzględniając odpowiednią ekspozycję, ale zapobiegając wysokim stężeniom minimalnym. Lekarze i farmaceuci powinni zachować ostrożność przy stosowaniu modeli popPK do MIPD, ponieważ odpowiednia wydajność modelu nie jest gwarantowana. W przyszłości można rozważyć zaawansowane metody (takie jak uśrednianie/zespalanie/ponowne szacowanie modelu), aby dokładniej przewidzieć optymalną indywidualną dawkę dla krytycznie chorych dzieci.

Podsumowanie

Badanie EXPAT Kids ujawniło istotne wyzwania związane z dawkowaniem ceftriaksonu u krytycznie chorych dzieci. Analiza wykazała, że obecne modele farmakokinetyki populacyjnej (popPK) mają tendencję do zawyżania prognozowanych stężeń leku, a obserwowane wysokie stężenia minimalne antybiotyku wskazują na potencjalne ryzyko przedawkowania. Szczególnie niepokojące są przypadki neurotoksyczności związanej z wysokimi stężeniami ceftriaksonu, zwłaszcza w kontekście leczenia zapalenia opon mózgowych. Spośród badanych modeli popPK tylko model Khana i współpracowników spełnił wszystkie kryteria wydajności. Wyniki wskazują na pilną potrzebę rewizji obecnych schematów dawkowania ceftriaksonu w populacji pediatrycznej, z naciskiem na zrównoważenie skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwa. Konieczne jest również zwiększenie świadomości na temat potencjalnej toksyczności ceftriaksonu dla ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie w grupach wysokiego ryzyka.