Farmakokinetyka ceftriaksonu w leczeniu IE – nowe spojrzenie na terapię

Jakie nowe spojrzenie na leczenie IE oferuje farmakokinetyka ceftriaksonu?

Badanie prospektywne obserwacyjne farmakokinetyczne zostało przeprowadzone w dwóch szpitalach klinicznych w latach 2021-2022 wśród pacjentów z infekcyjnym zapaleniem wsierdzia (IE) wywołanym przez Enterococcus faecalis. Do badania włączono osoby powyżej 55 roku życia leczone wysokimi dawkami ceftriaksonu (minimum 4 g dziennie) przez co najmniej 48 godzin. Wykluczono pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny >1,5 mg/dL lub CrCl <10 mL/min), przyjmujących leki wchodzące w interakcje z ceftriaksonem oraz z alergią na penicyliny lub cefalosporyny.

Populacja badana składała się z 16 pacjentów (24 epizody leczenia), z których 63% stanowili mężczyźni (10 pacjentów, 18 epizodów). Były to osoby w podeszłym wieku ze zdiagnozowanym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia wywołanym przez E. faecalis, bakterię stanowiącą trzecią najczęstszą przyczynę IE na świecie (10-15% wszystkich przypadków). Pacjenci z IE wywołanym przez E. faecalis charakteryzują się zaawansowanym wiekiem, licznymi chorobami współistniejącymi, wysokim odsetkiem nowotworów oraz zajęciem zastawki aortalnej, a także często mają w wywiadzie wcześniejsze zakażenia dróg moczowych lub brzucha.

Badanie koncentrowało się na analizie farmakokinetyki wysokodawkowego ceftriaksonu u osób starszych oraz możliwości zastosowania różnych schematów dawkowania w warunkach ambulatoryjnych (OPAT). Standardowe leczenie IE wywołanego przez E. faecalis obejmuje kombinację wysokich dawek penicyliny (ampicylina, amoksycylina lub benzylopenicylina) z lekiem działającym synergistycznie (ceftriakson lub gentamycyna) przez 4-6 tygodni. Kombinacja ampicyliny z wysokimi dawkami ceftriaksonu (AC) jest preferowana u pacjentów starszych i osłabionych ze względu na wysoką skuteczność i lepszy profil bezpieczeństwa.

Czy dokładna analiza farmakokinetyki zmienia podejście do leczenia?

W badaniu pobierano próbki krwi od pacjentów w stanie stacjonarnym (po co najmniej 48 godzinach leczenia) w trzech punktach czasowych: przed podaniem leku, 2 godziny i 4 godziny po podaniu. Stężenia całkowite i wolne ceftriaksonu mierzono za pomocą chromatografii cieczowej sprzężonej z tandemową spektrometrią mas (LC-MS/MS). Średnie stężenia całkowitego ceftriaksonu wynosiły: przed dawką C_min = 51,6 ± 21,9 mg/L, 2 godziny po podaniu C₂ = 129 ± 53,2 mg/L oraz 4 godziny po podaniu C₄ = 105,2 ± 49,4 mg/L. Średnie stężenia wolnego ceftriaksonu wynosiły odpowiednio: C_min = 7,8 ± 6,5 mg/L, C₂ = 34 ± 26,5 mg/L i C₄ = 22,7 ± 19,7 mg/L. Średnie wiązanie ceftriaksonu z białkami osocza w różnych punktach czasowych wynosiło 85,7 ± 6,4% przed dawką, 74,7 ± 10,1% 2 godziny po podaniu i 79,6 ± 9,3% 4 godziny po podaniu.

Dane farmakokinetyczne analizowano przy użyciu modelowania nieliniowego z efektami mieszanymi. Najlepiej pasującym modelem był model dwukompartmentowy z absorpcją i eliminacją pierwszego rzędu. Parametrami PK modelu były klirens (CL), objętość centralna (V₁), klirens międzykompartmentowy (Q) i objętość obwodowa (V₂). Klirens kreatyniny (CrCl) i wskaźnik masy ciała (BMI) były istotnie związane odpowiednio z klirensem leku i centralną objętością dystrybucji, co potwierdzono w modelu log-liniowym. Włączenie tych współzmiennych zmniejszyło -2 LL i BIC o ponad 23,53 i 10,82 w porównaniu z modelem podstawowym, wskazując na statystycznie istotną poprawę modelu.

Przeprowadzono symulacje Monte Carlo dla różnych schematów dawkowania ceftriaksonu, badając prawdopodobieństwo osiągnięcia celu terapeutycznego (PTA) dla czasu utrzymywania się stężenia wolnego leku powyżej stężenia synergistycznego (Cs) przez ≥50%, ≥75% i 100% interwału dawkowania. Przy podawaniu ceftriaksonu w jednogodzinnych infuzjach, żaden schemat dawkowania nie utrzymywał Cs ≥10 mg/L przez minimum 50% interwału dawkowania w całej symulowanej populacji. Tylko schemat 2 g/12 h osiągał stężenie >5 mg/L przez 50% interwału dawkowania u 90,6% symulowanej populacji. Schematy 4 g/24 h i 6 g/24 h w krótkich infuzjach nie osiągały zakładanych celów PK/PD.

Z drugiej strony, ciągła infuzja znacząco zwiększała osiąganie celu farmakodynamicznego. Symulacje dawki 6 g/24 h w ciągłej infuzji wykazały, że >90% populacji osiągnęłoby stężenia niezwiązanego ceftriaksonu ≥10 mg/L przez cały interwał dawkowania. Spośród pozostałych testowanych dawek, tylko 4 g/24 h utrzymywało Cs ≥5 mg/L przez 100% interwału dawkowania.

Jak wyniki badania wpływają na wybór strategii leczenia IE?

Wyniki badania wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku leczonych z powodu IE wywołanego przez E. faecalis, ciągła infuzja wysokich dawek ceftriaksonu zapewnia optymalne stężenia leku niezbędne do uzyskania synergii z ampicyliną. Jest to szczególnie istotne w kontekście programów ambulatoryjnej antybiotykoterapii pozajelitowej (OPAT), gdzie wielokrotne podawanie leków w ciągu doby stanowi wyzwanie logistyczne.

Farmakokinetyka ceftriaksonu była przedmiotem wcześniejszych badań, głównie u pacjentów krytycznie chorych, zarówno dorosłych jak i dzieci. Jednak niewiele badań koncentrowało się na wpływie starzenia się na parametry farmakokinetyczne tego leku. Badania z lat 80. i 90. nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce ceftriaksonu między populacjami dorosłych i osób starszych, jednak dotyczyły one głównie zdrowych ochotników i niskich dawek leku (1 g dziennie). Tymczasem u osób starszych z ciężkimi infekcjami często występuje hipoalbuminemia, która może znacząco wpływać na farmakokinetykę ceftriaksonu, szczególnie przy wysokich dawkach, gdy dochodzi do wysycenia wiązania z białkami osocza.

Cele ekspozycji na ceftriakson wymagane do utrzymania synergii z ampicyliną nie zostały dobrze ustalone. Wczesne badania nad kombinacją AC sugerowały, że stężenie ceftriaksonu 5-10 mg/L jest optymalne dla maksymalnego działania bakteriobójczego. Jednak niedawne badanie farmakokinetyczne wykazało, że stężenia te nie są osiągane przy podawaniu 2 g ceftriaksonu co 12 godzin. Ze względu na brak zwalidowanych nowych wskaźników PK/PD dla IE wywołanego przez E. faecalis, w badaniu przyjęto jako klinicznie istotny cel PK/PD utrzymanie stężenia wolnego ceftriaksonu powyżej 5-10 mg/L przez 50-100% czasu.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym stosunkowo małą wielkość próby wynikającą z niskiej częstości występowania IE wywołanego przez E. faecalis. Nie rejestrowano stężenia albumin w osoczu, mimo że jest to główne białko wiążące ceftriakson w osoczu – zamiast tego rejestrowano całkowite białko osocza. Ponadto, stężenia w surowicy wykorzystano jako substytut stężenia w miejscu zakażenia. Proponowane schematy dawkowania wybrano na podstawie modelowania i symulacji, co wymaga potwierdzenia w warunkach klinicznych poprzez kontrolowane badania.

Podsumowując, ceftriakson jest niezbędny do zapewnienia efektu bakteriobójczego ampicyliny w leczeniu IE wywołanego przez E. faecalis. Wyniki badania sugerują, że infuzje przerywane mogą osiągnąć jedynie najniższy cel PK/PD, natomiast optymalna ekspozycja na ceftriakson może być osiągnięta przy zastosowaniu ciągłych infuzji wysokich dawek. Dlatego ciągła infuzja wysokich dawek ceftriaksonu byłaby preferowanym schematem dawkowania w tym scenariuszu, szczególnie w kontekście programów OPAT. Wyniki te uzasadniają dalsze badania nad wpływem tej strategii na wyniki kliniczne.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w latach 2021-2022 analizowało farmakokinetykę wysokodawkowego ceftriaksonu u pacjentów powyżej 55 roku życia z infekcyjnym zapaleniem wsierdzia wywołanym przez Enterococcus faecalis. Analiza obejmowała 16 pacjentów i 24 epizody leczenia. Wyniki badania wykazały, że standardowe schematy dawkowania z krótkimi infuzjami nie osiągają optymalnych stężeń terapeutycznych. Ciągła infuzja dawki 6 g/24h okazała się najskuteczniejszą metodą, zapewniającą utrzymanie odpowiedniego stężenia leku u ponad 90% pacjentów. Badanie podkreśla znaczenie indywidualizacji terapii oraz wskazuje na potencjalne korzyści ze stosowania ciągłych infuzji, szczególnie w kontekście programów ambulatoryjnej antybiotykoterapii pozajelitowej. Wyniki sugerują potrzebę rewizji obecnych schematów dawkowania ceftriaksonu w leczeniu IE u osób starszych.