Protokół farmaceutyczny w CAP – nowe spojrzenie na optymalizację antybiotykoterapii

Czy CAP stanowi nadal palący problem?

Pozaszpitalne zapalenie płuc (CAP) jest główną przyczyną hospitalizacji i śmiertelności, generując znaczące koszty opieki zdrowotnej. Roczna zapadalność na CAP w Stanach Zjednoczonych szacowana jest na 649-847 przypadków na 100 000 dorosłych, przy czym śmiertelność w ciężkich przypadkach może sięgać nawet 23%. Ze względu na znaczne obciążenie chorobą związane z CAP, duży nacisk kładzie się na poprawę wyników leczenia CAP w odniesieniu do śmiertelności i długości pobytu (LOS). Badania koncentrujące się na terapii zgodnej z wytycznymi wykazały poprawę śmiertelności i/lub LOS w różnych populacjach pacjentów z CAP.

Czy wczesna konwersja terapii przynosi wymierne korzyści?

Randomizowane badanie kontrolowane przeprowadzone przez Oosterheerta i współpracowników oceniało wczesne przejście z antybiotyków dożylnych na doustne w CAP. Cel badania obejmował ogólny LOS i wykazał, że wczesne przejście z terapii dożylnej na doustną było bezpieczne, skuteczne i skracało ogólny LOS średnio o dwa dni (9,6 vs 11,5 dni). Badanie Van der Eerdena i współpracowników opracowało algorytmy identyfikacji pacjentów kwalifikujących się do zmiany antybiotyków z dożylnych na doustne w CAP. Zastosowanie algorytmu nie prowadziło do istotnej różnicy w czasie trwania terapii, niezależnie od klasy ryzyka według wskaźnika ciężkości zapalenia płuc (PSI). Mimo danych potwierdzających korzyści z wczesnego przejścia z terapii dożylnej na doustną w CAP, nadal brakuje adopcji tej interwencji. Metaanaliza przeprowadzona przez Deshpande i współpracowników wykazała, że tylko 6% pacjentów z CAP było przestawianych wcześnie na leczenie doustne, mimo spełnienia kryteriów do takiej zmiany, przy czym najczęściej stosowano fluorochinolony.

Jak zaprojektowano badanie i kto w nim uczestniczył?

Głównym celem tego badania było określenie wpływu protokołu farmaceutycznego dla deeskalacji antybiotykowej na LOS u pacjentów z CAP w porównaniu ze standardową opieką. Cele drugorzędne obejmowały określenie wpływu protokołu farmaceutycznego na dni dożylnego ceftriaksonu, całkowity czas trwania antybiotykoterapii i wskaźniki ponownych hospitalizacji z dowolnej przyczyny w ciągu 30 dni.

Badanie przeprowadzono jako retrospektywne, wieloośrodkowe badanie kohortowe w 15 szpitalach w ramach dużego systemu opieki zdrowotnej. W dniu 1 lipca 2023 r. wdrożono umowę o współpracy w zakresie zarządzania terapią lekową (CDTM), która umożliwiała farmaceutom deeskalację z dożylnego ceftriaksonu na określone doustne antybiotyki u pacjentów z CAP lub zakażeniami dróg oddechowych, którzy spełniali określone kryteria stabilności. W ramach rutynowej oceny pacjentów, farmaceuci codziennie sprawdzali kwalifikację pacjentów. Gdy pacjent został zidentyfikowany jako kwalifikujący się do deeskalacji zgodnie z protokołem, farmaceuta natychmiast dokonywał zmiany terapeutycznej na odpowiedni lek i dokumentował to w karcie pacjenta. Okres badania trwał od 1 lipca 2022 r. do 1 grudnia 2023 r. Okres przed wdrożeniem obejmował wszystkich pacjentów przyjętych do badanych placówek leczonych z powodu CAP od 1 lipca 2022 r. do 1 lipca 2023 r., podczas gdy okres po wdrożeniu obejmował daty po 1 lipca 2023 r.

Uczestnicy to dorośli, którzy zostali przyjęci do szpitali w ramach badanego systemu opieki zdrowotnej między 1 lipca 2022 r. a 1 grudnia 2023 r. i empirycznie otrzymywali dożylny ceftriakson ze wskazaniem CAP lub zakażenia dróg oddechowych, zgodnie z wskazaniem w elektronicznej dokumentacji medycznej (EMR). Uczestnicy zostali włączeni, jeśli byli w wieku ≥ 18 lat, kwalifikowali się do konwersji z dożylnej na doustną (definiowanej jako brak ciągłego odsysania przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, zespołu złego wchłaniania, zaburzeń motoryki, zespołu krótkiego jelita, zaleceń dietetycznych “nic doustnie” lub trwających wymiotów lub biegunki) i spełniali kryteria stabilności zdefiniowane w umowie o współpracy w zakresie deeskalacji terapii lekowej w momencie deeskalacji.

Kryteria stabilności opierały się na kryteriach wytycznych IDSA CAP i były zdefiniowane jako spełnienie wszystkich następujących warunków: temperatura ≤ 37,8°C, tętno ≤ 100 uderzeń/min, częstość oddechów ≤ 24 oddechów/min, skurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg, stosowanie dożylnego ceftriaksonu przez ≥ 48 godzin oraz SpO2 ≥ 90% przy ≤ 3 l tlenu dodatkowego (lub podstawowym zapotrzebowaniu na tlen w warunkach domowych) w dowolnym momencie pobytu w szpitalu. Uczestnicy zostali wykluczeni, jeśli mieli zakażenia pozapłucne, konsultacje z zakresu chorób zakaźnych, historię przeszczepu narządu, niestabilność hemodynamiczną definiowaną jako konieczność stosowania terapii wazopresorem, lub diagnozę w karcie neutropenii, zapalenia opon mózgowych, zapalenia wsierdzia, zostali przeniesieni z innego szpitala lub nie mieli dostępnych podstawowych wymagań dotyczących tlenu.

Jak zoptymalizowano terapię antybiotykową w badaniu?

Uczestnicy byli przestawiani na doustną amoksycylinę z kwasem klawulanowym, cefuroksym lub cefdinir w zależności od ryzyka wystąpienia opornego na leki Streptococcus pneumoniae (DRSP) lub na podstawie wyników posiewu z dróg oddechowych wykazujących wrażliwość izolatu na wymienione antybiotyki. Warto zauważyć, że wrażliwość Streptococcus pneumoniae na penicylinę w całym systemie opieki zdrowotnej w 2023 r. wynosiła > 95%. Pacjenci z co najmniej dwoma czynnikami ryzyka DRSP otrzymywali amoksycylinę z kwasem klawulanowym w wysokiej dawce 875 mg doustnie trzy razy dziennie lub odpowiednie dawkowanie dostosowane do funkcji nerek, lub cefdinir 300 mg doustnie dwa razy dziennie w przypadku alergii na penicylinę. W przypadku pacjentów bez czynników ryzyka DRSP, uczestnicy otrzymywali amoksycylinę z kwasem klawulanowym 875 mg doustnie dwa razy dziennie lub odpowiednie dawkowanie dostosowane do funkcji nerek, lub cefuroksym 500 mg doustnie dwa razy dziennie w przypadku alergii na penicylinę. Cefdinir i amoksycylina z kwasem klawulanowym w wysokiej dawce zostały włączone do algorytmu na podstawie opinii dostawców, którzy chcieli bardziej agresywnego pokrycia streptokokowego. Dostawców zachęcano do kwestionowania alergii i odznaczania pacjentów zgodnie z protokołami szpitalnymi.

Jakie metody i wyniki analizy zastosowano w badaniu?

Głównym celem badania była ocena wpływu protokołu farmaceutycznego na przejście z dożylnego ceftriaksonu na doustny beta-laktam na LOS. Cele drugorzędne obejmowały czas trwania terapii ceftriaksonem, całkowity czas trwania antybiotykoterapii, ponowne hospitalizacje w ciągu 30 dni, zmiany z dożylnych na doustne dokonane przez farmaceutów oraz liczbę i rodzaj zmian na doustne antybiotyki.

Dane zostały pobrane za pomocą zapytania EMR dla uczestników z kodami Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób 10. rewizji (ICD10): J18.9, J00, J01, J03, J04, J05, J06, J20, J21 i J22. Dalszą kwalifikację oceniano na podstawie wskazania CAP w zleceniu ceftriaksonu i spełnienia kryteriów kwalifikacyjnych dla stabilności, jak wymieniono powyżej. Wszystkie pozostałe dane zostały zebrane poprzez przegląd kart i obejmowały wiek pacjenta, czas pobytu, czas trwania dożylnego ceftriaksonu, całkowity czas trwania antybiotykoterapii oraz parametry życiowe, w tym: temperaturę, tętno, częstość oddechów, ciśnienie krwi i SpO2.

Ze względu na eksploracyjny charakter tego badania, potencjalna wielkość efektu była nieznana i zastosowano dobór próby wygodnej do określenia wielkości próby. Dlatego nie przeprowadzono obliczenia wielkości próby w celu określenia mocy. Do podsumowania charakterystyki pacjentów i wyników przed i po wdrożeniu protokołu deeskalacji farmaceutycznej wykorzystano statystyki opisowe. Dla zmiennych kategorycznych zarejestrowano częstość i procent. Dla zmiennych liczbowych zarejestrowano średnią, odchylenie standardowe, medianę, rozstęp międzykwartylowy i zakres. Regresję ujemną dwumianową zastosowano do określenia, czy wdrożenie protokołu było związane ze skróceniem LOS lub mniejszą liczbą dni antybiotykoterapii. Regresję Poissona zastosowano do określenia, czy protokół był związany z mniejszą liczbą dawek dożylnego ceftriaksonu, a regresję logistyczną zastosowano do określenia, czy protokół farmaceutyczny był związany z ponownymi hospitalizacjami z dowolnej przyczyny w ciągu 30 dni. Wszystkie analizy przeprowadzono w R i przyjęto dwustronny, 5% poziom istotności.

Jakie były główne wyniki badania?

Badanie objęło 2314 uczestników. Grupa przed wdrożeniem składała się z 1735 uczestników, podczas gdy grupa po wdrożeniu obejmowała 579 uczestników. Ogólne charakterystyki wyjściowe między grupami przed i po wdrożeniu były podobne. Badanie wykazało, że główny wynik LOS był o 0,3 dnia krótszy w grupie po wdrożeniu protokołu deeskalacji prowadzonego przez farmaceutów w porównaniu z grupą przed wdrożeniem (4,87 vs 4,57 dni, współczynnik częstości występowania (IRR) 0,94, 95% przedział ufności 0,88-0,99, p = 0,0461). Czas trwania terapii ceftriaksonem był o 0,47 dnia krótszy po wdrożeniu niż w grupie przed wdrożeniem (3,24 vs 2,77 dni, IRR 0,86, 95% przedział ufności 0,81-0,90, p ≤ 0,0001). Nie stwierdzono natomiast różnic w całkowitym czasie trwania antybiotykoterapii (12,7 vs 13,3 dni, IRR 1,05, 95% przedział ufności 0,98-1,12, p = 0,11) ani w częstości ponownych hospitalizacji w ciągu 30 dni (43% vs 45,6%, IRR 1,09, 95% przedział ufności 0,90-1,32, p = 0,36) przed i po wdrożeniu.

Całkowita zmiana z dożylnych antybiotyków na doustne została opisana w badaniu. Większa część pacjentów w grupie po wdrożeniu została przestawiona na terapię doustną i na doustne terapie zatwierdzone w protokole niż w grupie przed wdrożeniem. Przejście z dożylnej na doustną terapię zostało udokumentowane przez farmaceutów 74 razy w grupie po wdrożeniu, mimo że wszyscy uczestnicy kwalifikowali się do zmiany w pewnym momencie ich pobytu w szpitalu. Stanowiło to 12,7% (74/579) udokumentowanych zmian. Sześćdziesięciu dwóch pacjentów otrzymało amoksycylinę z kwasem klawulanowym, dziewięciu otrzymało cefdinir, a trzech otrzymało cefuroksym. Wszystkie dawki zostały odpowiednio dostosowane do funkcji nerek.

Czy wyniki wpisują się w dotychczasowe doświadczenia?

Wcześniejsze badania analizowały wczesne przejście z antybiotyków o prawie równoważnej biodostępności dożylnej i doustnej (fluorochinolony i makrolidy), wykazując brak różnic w wynikach klinicznych, ale zmniejszenie ogólnych kosztów związanych z leczeniem. Przejście z dożylnych na doustne antybiotyki może być prostym sposobem na zmniejszenie kosztów bez negatywnego wpływu na opiekę, ale dane pokazują, że istnieje możliwość poprawy efektywności przestrzegania algorytmów CAP i przechodzenia z terapii dożylnej na doustną. Badania oceniające korzyści z protokołów farmaceutycznych przejścia z dożylnych na doustne leki wykazały marginalne do znaczących korzyści kosztowych bez poświęcania klinicznych wyników pacjentów. Jednak wiele z tych badań koncentruje się na lekach o wysokiej biodostępności, takich jak fluorochinolony.

Według wiedzy autorów, jest to pierwsze badanie oceniające kliniczne wyniki farmaceutycznie kierowanego protokołu deeskalacji z dożylnych na doustne antybiotyki u pacjentów z CAP. Wyniki tego wieloośrodkowego badania dostarczają cennych informacji na temat wpływu wdrożenia protokołu deeskalacji prowadzonego przez farmaceutów na różne wyniki kliniczne u pacjentów hospitalizowanych z powodu CAP. Co istotne, główny wynik dotyczący LOS wykazał niewielkie, ale statystycznie istotne skrócenie po wdrożeniu protokołu. Pacjenci w grupie po wdrożeniu doświadczyli skrócenia LOS o 0,3 dnia w porównaniu z pacjentami w grupie przed wdrożeniem. Badanie zostało zaprojektowane w celu uchwycenia rzeczywistego efektu wdrożenia protokołu przejścia z terapii dożylnej na doustną, a badanie wykazało ogólnie słabe przestrzeganie protokołu – tylko 12,7% pacjentów zostało przestawionych przez farmaceutów. Jednak warto zauważyć, że w kohorcie po wdrożeniu protokołu zaobserwowano zwiększone wskaźniki przejścia z terapii dożylnej na doustną, które były wyższe niż te cytowane historycznie.

Czy skrócenie pobytu przekłada się na realne korzyści kliniczne?

Redukcja sugeruje, że wdrożenie protokołu prowadzonego przez farmaceutów w celu przejścia z terapii dożylnej na doustną deeskalację może prowadzić do skrócenia czasu pobytu w szpitalu pacjentów leczonych empirycznie ceftriaksonem z powodu CAP, nawet przy słabym przestrzeganiu protokołu. Klinicznie to odkrycie jest niewielkie, ale może być znaczące, biorąc pod uwagę ogólne obciążenie chorobą CAP. Badanie retrospektywne analizujące pacjentów wypisanych z 260 szpitali w USA oszacowało koszt przyjęcia z powodu CAP na 14 486 dolarów dla szpitala, przy medianie czasu hospitalizacji wynoszącej 6,5 ±1,05 dnia. Przegląd opublikowany w 2010 roku analizował korzyści kosztowe z jednodniowego skrócenia pobytu w szpitalu z powodu CAP. Średnio, każde jednodniowe skrócenie czasu hospitalizacji pozwalało zaoszczędzić 2273 dolary amerykańskie. Skrócenie czasu hospitalizacji o 0,3 dnia w dużej kohorcie pacjentów z CAP mogłoby przełożyć się na znaczne oszczędności kosztów dla szpitala lub systemu opieki zdrowotnej.

Ponadto czas stosowania ceftriaksonu, powszechnie stosowanego antybiotyku o szerokim spektrum działania, był znacznie krótszy po wdrożeniu protokołu. To odkrycie jest szczególnie istotne w kontekście rosnącego problemu oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe i potrzeby lepszego stosowania antybiotyków. Zaobserwowane skrócenie czasu stosowania ceftriaksonu sugeruje, że protokół deeskalacji był skuteczny w przestawianiu pacjentów na wcześniejszym etapie terapii. Idealnie, zmniejszenie stosowania cefalosporyn trzeciej generacji może pomóc w ograniczeniu rozwoju produkcji beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum, enterokoków opornych na wankomycynę i zakażeń C. difficile. Mimo teoretycznych korzyści z deeskalacji przeciwdrobnoustrojowej, dane dotyczące deeskalacji i realizacji tych korzyści są poparte ograniczonymi dowodami. Teshome i współpracownicy stwierdzili korzystny wpływ deeskalacji w odniesieniu do antybiotyków beta-laktamowych, co wspiera pogląd, że praktyka ta może pomóc złagodzić szczególnie oporność bakterii Gram-ujemnych. Nadal jednak nie jest jasne, czy zmniejszone stosowanie cefalosporyn trzeciej generacji wynikające z protokołu takiego jak ten miałoby znaczący wpływ na rozwój oporności, i potrzebne są dalsze badania oceniające ten aspekt.

Jak interpretować zmiany w czasie trwania antybiotykoterapii?

Istotną kwestią był wzrost całkowitego czasu trwania antybiotykoterapii po wdrożeniu protokołu. To odkrycie nie było statystycznie istotne, ale wymaga dalszego zbadania i rozważenia. Istnieje możliwość, że wzrost całkowitego czasu trwania antybiotykoterapii mógł być spowodowany kilkoma czynnikami, takimi jak zmiany w praktykach przepisywania leków w odpowiedzi na protokół, charakterystyka pacjentów czy ciężkość choroby.

Co ważne, wraz z zaobserwowaną poprawą w zakresie LOS i czasu trwania antybiotykoterapii, nie było istotnej różnicy w częstości ponownych hospitalizacji w ciągu 30 dni między grupami przed i po wdrożeniu protokołu. Ze względu na retrospektywny charakter przeglądu, ocena parametrów bezpieczeństwa może być ograniczona i trudna. Ocena ponownych hospitalizacji w ciągu 30 dni pomogła zidentyfikować problemy z niewłaściwym doborem antybiotyków lub przestawianiem pacjentów, którzy mogą nie odnieść korzyści z zamiany terapeutycznej, oraz dać ogólny wgląd w bezpieczeństwo i dobór pacjentów do protokołu. Należy podkreślić, że ze względu na brak obliczenia mocy, istnieje obawa o błąd typu II. Interpretację tego wyniku należy traktować z ostrożnością. Ponowne hospitalizacje z dowolnej przyczyny mają charakter wieloczynnikowy i mogą być pod wpływem różnych czynników wykraczających poza samo zarządzanie antybiotykami, jednak ważne jest, aby zauważyć, że wczesne przejście z terapii dożylnej na doustną u odpowiednich pacjentów nie korelowało z dodatkowymi ponownymi hospitalizacjami w ciągu 30 dni w tym badaniu. Jak wspomniano wcześniej, potrzebne są badania o odpowiedniej mocy, aby z pewnością zidentyfikować różnicę i potwierdzić te wyniki.

Jakie ograniczenia mają wyniki badania?

Należy zwrócić uwagę na kilka ograniczeń tego badania. Retrospektywny charakter badania wprowadza możliwość wystąpienia błędu systematycznego i zmiennych zakłócających, które nie zostały uwzględnione w analizie. Ważne jest również zwrócenie uwagi na korelacyjny charakter wyników tego badania ze względu na retrospektywny charakter. Retrospektywny charakter badania ograniczył również możliwość oceny ponownych hospitalizacji w ciągu 30 dni. Dane z badania obejmowały każdą ponowną hospitalizację w placówce w ramach badanego systemu opieki zdrowotnej, co mogło wpłynąć na rzeczywiste wskaźniki. Na czas hospitalizacji pacjentów mogły również wpłynąć przyczyny niezwiązane z CAP, które nie zostały uwzględnione w analizie.

Komfort lekarzy i farmaceutów z protokołem mógł wpłynąć na wyniki, ponieważ niektóre ośrodki badawcze miały zmienną adopcję protokołu, co obrazuje ogólny wskaźnik przestrzegania na poziomie 12,7%. W okresie po analizie po zakończeniu badania stwierdzono, że dokumentacja była zmienna, co mogło skutkować wyższym wskaźnikiem przestrzegania, który nie został uchwycony w analizie. Po edukacji dostawców możliwe jest również, że dostawcy zwiększyli przejście z dożylnych na doustne antybiotyki, zanim uczestnicy spełnili kryteria protokołu, co zaobserwowano ogólnie w wskaźnikach przejścia z dożylnych na doustne w kohorcie po wdrożeniu.

Okresy przed i po wdrożeniu różnią się (przy czym okres po wdrożeniu obejmuje mniejszą liczbę tradycyjnych miesięcy zachorowań na choroby układu oddechowego), co mogło mieć wpływ na ciężkość choroby i rodzaje leczonych patogenów. Różnica w okresie badania przyczyniła się również do mniejszej liczby pacjentów włączonych do okresu po wdrożeniu, co mogło wprowadzić błąd selekcji. Mimo tych ograniczeń i różnych praktyk w 15 ośrodkach badawczych, nadal wystąpiło małe, ale statystycznie istotne skrócenie czasu hospitalizacji. Przyszłe prospektywne badania z odpowiednio określoną wielkością próby są uzasadnione w celu potwierdzenia tych wyników i wyjaśnienia szerszego wpływu protokołów deeskalacji prowadzonych przez farmaceutów na wyniki pacjentów w różnych warunkach opieki zdrowotnej.

Podsumowując, wdrożenie farmaceutycznie kierowanego protokołu przejścia z dożylnych na doustne antybiotyki wiązało się ze skróceniem czasu hospitalizacji i czasu trwania terapii ceftriaksonem u pacjentów hospitalizowanych z powodu CAP. Wyniki te wspierają stosowanie protokołów deeskalacji prowadzonych przez farmaceutów w celu optymalizacji wyników leczenia pacjentów poprzez zamianę terapii dożylnej na doustną. Potrzebne są dalsze badania w celu potwierdzenia wyników tego badania i udoskonalenia strategii wdrażania programów racjonalnego stosowania antybiotyków na szerszą skalę.

Podsumowanie

Badanie analizowało skuteczność wdrożenia protokołu farmaceutycznego dotyczącego deeskalacji antybiotykowej u pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc (CAP). W wieloośrodkowym badaniu retrospektywnym obejmującym 2314 uczestników wykazano, że wdrożenie protokołu prowadzonego przez farmaceutów skutkowało skróceniem czasu hospitalizacji o 0,3 dnia oraz zmniejszeniem czasu stosowania ceftriaksonu o 0,47 dnia. Nie zaobserwowano istotnych różnic w całkowitym czasie trwania antybiotykoterapii ani w częstości ponownych hospitalizacji w ciągu 30 dni. Mimo stosunkowo niskiego przestrzegania protokołu (12,7%), uzyskane wyniki wskazują na potencjalne korzyści ekonomiczne i kliniczne z wdrożenia takiego rozwiązania. Szczególnie istotne jest zmniejszenie ekspozycji na antybiotyki szerokospektralne, co może przyczynić się do ograniczenia rozwoju oporności bakteryjnej. Badanie, pomimo pewnych ograniczeń metodologicznych, dostarcza wartościowych danych wspierających stosowanie protokołów deeskalacji prowadzonych przez farmaceutów w optymalizacji terapii CAP.